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Synlogic 股价崩盘!主力工程益生菌一株完败一株

作者:admin 时间:2020-01-19 19:19

  今天我们继续来关注美国的知名微生态药物研发公司▽◆,主角是纳斯达克上市公司 Synlogic(NASDAQ▽=…:SYBX)-△=○。

  这家公司拥有顶尖的团队○△○,创始人分别是 MIT(麻省理工学院)医学工程和科学▲◁、生物工程教授 James J▷☆●. Collins■☆△◆•,以及 MIT 电子工程和计算机科学以及生物工程副教授卢冠达◆▽▷◁▷。

  Synlogic 基于合成生物学药物开发平台…●▼,关注尿循环障碍…•△、高血氨症和苯丙酮尿症等代谢性适应症□★◁…▲,同时也与罗氏▼▼☆=◆、Ginkgo Bioworks 公司等合作伙伴一起□▲,开发肝脏疾病▲▼、炎症=△、免疫紊乱•△★▲▷、癌症等常见疾病的合成生物药物◇◇=■。

  在之前几年里◁☆•,Synlogic 可谓顺风顺水——巨额融资•▽、登陆纳斯达克•★◇、在顶尖期刊发表研究成果▷◇◆-★▷、不到三年将两个候选药物推向临床1/2期试验…☆,让人感觉非常惊艳●▲△…。

  2019年9月6日◆•△○▷□,Synlogic 的股价以历史最低价(2-○.36美元)收盘◁◁•…◇。

  Synlogic 是在2017年8月28日在美国纳斯达克上市…□-◇▪▽,并受到投资者的追捧◆……。2017年9月14日的收盘价为19★△.00美元▪●…▪▪☆,虽然当天较前一交易日下跌5★▲▷▲△.71%◇▼◆,但盘中触及近两年的历史高点——23△•□.00美元•☆。与此最高价相比□▼★◁□,2019年9月6日的股价只剩十分之一-▽。

  从上市首日的开盘价(10○◇▽▼.30美元)开始◇◇,虽然经历了前期的炒高和回调-…-◆▲,后面也有一些反复◁●▲★,但是 Synlogic 的股价相对稳定★○▲▪☆◇,大部分时间里都能维持9美元左右的水平▷▪。

  但是从2019年7月尤其是7月下半月开始••,Synlogic 的股价急转直下▽▪…-=■,从7月1日到9月6日●△,累计下跌74◆….8%▼★▲■-▽。

  近期的最大跌幅出现在2019年8月20日-=,Synlogic 的股价当日跌去27▼★.74%★◁,美国花旗集团将 Synlogic 评级从买入下调为卖出…□,目标价从20●…▪…•.00美元下调至2-◁▽.00美元◇○☆■■。

  而从8月20日到9月6日▽◁,Synlogic 的股价只有可怜的3天上升▼▪,其他时间都在下跌▷•□★◆-,除了前面提到的8月20日的暴跌■-…◁,9月4日和6日都有超过8%的跌幅=▪▼●。相较于8月19日的收盘价(4○▷▷▪.83美元)□◆△=□,9月6日的收盘价已跌去51▪▲○●.1%…◇▪。

  2019年1月16日□◇▼,Science Translational Medicine 杂志以封面文章的形式▲☆▽▷,报道了 Synlogic 公司所开发的工程益生菌药物 SYNB1020 的动物研究□○▽☆★,以及初步的人体安全性研究=▲,我们在《热心肠日报》中进行过简要解读▼•◇▪…。

  ① 对口服益生菌大肠杆菌 Nissle1917 进行基因改造◁□△▼●☆,通过删除相关负调节因子▲▲=、插入无视反馈调控的合成酶▼-□,来增强其L-精氨酸生物合成能力○▽▽-▼…;② 该工程菌株命名为 SYNB1020◆…=,能将氨转化为 L-精氨酸▪■▪,降低肠内氨含量▪◁□-▷;③ 在两种小鼠高血氨症模型中••▪▼▼●,SYNB1020 可降低血氨▪•…□▷,提高存活率□■…;④ 纳入52个健康人的1期临床试验中●■△◁○,SYNB1020 耐受性良好▷◇•□…◆,在体内呈现剂量依赖性的代谢活性△●☆,停服2周后即从受试者粪便中清除☆=◆◆;⑤ 需更多临床研究检验其用于高血氨症的效果□=◁。

  【主编评语】美国的生物合成公司 Synlogic 专注于研发治疗疾病的工程益生菌=◆◆▪,本周Science Translational Medicine 发表了该公司团队的最新成果——一种能将氨转化为 L-精氨酸的工程益生菌 SYNB1020□▲,已完成动物实验和1期临床△○▼☆◆-,或能治疗尿素循环障碍以及肝性脑病相关的高血氨症▷-□。(@mildbreeze)

  这个研究受到了广泛关注□◁□…◇,Synlogic 团队和很多专业人士都对这株菌会取得2期试验成功抱以期望•=▲☆▼-。这也带动了 Synlogic 的股价出现了一波上涨▷□○▪●,并在2019年2月13日达到阶段性新高11-▽.43美元★▲☆。

  但是好景不长•-,在这篇文章发表7个月后●◇○,直接宣布 SYNB1020 死刑的噩耗传来——2019年8月20日•▼◇△,Synlogic 在 1b/2a 期临床研究中确定 SYNB1020 不能降低血氨水平后☆-☆…◆,宣布停止这株菌的后续开发▼○。

  在纳入23个病人的小规模临床试验中■▽★,Synlogic 发现◁▷“并没有证据表明 SYNB1020 可以降低血氨◇…,且在其他多个临床终点也未见与安慰剂的不同▽▪•”☆▽,尽管血清和尿液氮含量增加表明这株菌是有活性的=▼。

  于是就出现了前面所说的一幕•○◁★,8月20日应声下跌27▲△=▼★◁.74%◆▪=…•,并在9月6日到达历史最低点○△▪◁▽。

  2018年8月13日▷…,Synlogic 团队主导的用于治疗苯丙酮尿症的候选药物 SYNB1618 的动物实验研究★○,登上了影响因子高达31■=.864的 Nature Biotechnology 杂志-▼,同样引起了强烈关注★▽■,我们也在第一时间进行解读△◇◇△○。

  ① 苯丙酮尿症(PKU)患者无法代谢饮食中的苯丙氨酸(Phe)▷▪○●,影响大脑发育▼△;② 基于益生菌大肠杆菌 Nissle 开发了工程菌株 SYNB1618•…▪,使其在肠道内的缺氧条件下可稳定表达 Phe 代谢酶…△▲…☆,将 Phe 代谢为反式肉桂酸=▷△=■●,进一步被宿主代谢为马尿酸(HA)▷☆•▼;③ 尿液 HA 可作为生物标志物反映该菌株的体内活性★○○☆;④ 该菌株可使 PKU 小鼠模型的血液 Phe 浓度降低38%▷○▽▷,并在健康食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液 Phe 水平上升◆…○;⑤ 正在进行临床试验确定该菌株在人体中的有效剂量□=。

  【主编评语】Nature Biotechnology 刚刚上线来自美国合成生物学公司 Synlogic 的临床前研究□■◆◇•=,通过合成生物学方法□☆■▪•,获得了能用于治疗苯丙酮尿症的工程菌株▪▽☆,并在小鼠和猴子两种模式生物中进行检验▪▷-,有望为患者提供非饮食限制的替代疗法●●▼▪◆,也为工程活菌疗法用于代谢类疾病提供了可行的研发策略□▲--。(@李丹宜)

  SYNB1618 在灵长类动物模型——食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液苯丙氨酸水平上升◇▽▲★▷,这提示其很有可能在人身上发挥作用•▷◁,因此它同样被寄予厚望•★=○▷▪。

  不过在2019年9月4日★□◁▲,Synlogic 在公布 SYNB1618 的1/2a 期临床试验的部分数据的时候▽▪■•,态度显得有一些暧昧••□•。

  正面的结果还是值得欣喜的◇◁•=◆…,在健康志愿者和苯丙酮尿症患者的血液中▽•…□, 提示SYNB1618 活性的生物标记物——反式肉桂酸(TCA)和马尿酸(HA)都有统计学意义上的显著性增加☆△☆◆▪◇,而在服用安慰剂的个体中不增加△■◇。

  这表明 SYNB1618 展现出了它的设计功能-•◁●▪■,确实能够在人体胃肠道代谢苯丙氨酸△☆☆…□。同时-▼☆•,临床关注的剂量(7X1010CFU)•=◆、生物标志物◇▲、耐受性▷□、不良事件◁▽◆▼…、菌株定植和清除等指标都如期达到预期□☆◆。

  然而▷☆,在已进行的研究中▽□★▽☆◇,研究者测定了所有苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平▽▼◆=-,但是 Synlogic 并未公布初步的数据分析结果•-▽▲-。

  这引起了不少人的担心○○▼★▲,虽然可能是 Synlogic 团队行事严谨●•■▽▷△,会在2期临床研究完全结束后再行公布…▪●。但是在之前应对高血氨症的菌株失败■★■、股价已经极为低迷的情况下=■△■,如果该部分数据很好●•▽,Synlogic 应该有足够动力做一部分公布•☆★□■。

  然后…•,Synlogic 并没有这样做■▽▪▼☆,显得 SYNB1618 这株菌的前途未卜□○•…,很令人担心▼▲☆。一些投资者选择用脚投票▷▽•◆-,股价在9月4日应声下跌超过8%▪▷•▷,在5日适当反弹后●•,6日再次下跌超过8%•■=★,抵达历史最低◁-◁☆。

  1月▼■…, SYNB1020 的临床前研究成果登上了 Science 子刊并被选做封面主题◇-☆▽□▷;5月=▲▽▪■,Synlogic 宣布与罗氏公司开展临床合作•☆▪,探索 SYNB1891 工程菌与 PD-L1 免疫抑制剂联用于晚期实体瘤的有效性和安全性▪▽▷▲。

  6月◇=○△,专门为客户定制微生物的合成生物学公司 Ginkgo Bioworks 向 Synlogic 投资了8000万美元■□=•,益生菌分析并向后者开放了核心的研发资源△★•▽●。Ginkgo Bioworks 投入的资金以及之前多轮融资和 IPO 募集的资金▼◁…,让 Synlogic 现在还有约1◁-■.5亿美元的现金储备▽-◁▲-,还可以充分支持试错▲□□□。

  新药研发总是充满不确定性=○•▪,失败概率非常大◇△••▼◆,很多在前期被看好的候选药物最后折戟于临床试验◆△▼◁。Synlogic 在2019年的8月第一次品尝到新药创新的失败滋味☆□▽■○,可能需要反思工程化菌株成药这个思路是否对路■▪▪…◁○,需要总结经验争取后面有新的突破…▼◁☆…☆。

  总的来说●◇☆,Synlogic 前面走的路比较顺●▲▪▲-•,在极短的时间里就走完了别人可能要成倍时间走的路□◁•■◁,而现在遇到挫折也属正常●◆。

  我们对 Synlogic 的后续发展抱有谨慎乐观的态度▲○,他们的产品线多元…◇★,但凡自己之前开发的以及与罗氏等公司联用的菌株★•,有一个能在1-3期临床试验取得成功□☆△,就可以一扫最近的阴霾◆•=◁。

  Synlogic 最近遇到的问题■▼-▼▲▲,虽然出现在工程益生菌新药研发领域◇▼☆▷,但事实上对整个益生菌行业(不管是产品是新药••、保健品还是食品)都有启示和警示作用-…。

  最重要的一个警示▲•▷,那就是不到真刀真枪▲★□○▲=、设计和执行都非常严谨的临床去做随机对照研究■▼▽,不能轻言特定益生菌一定有用◁■◆▽★★。就是 SYNB1020 这样前面经历了高水平临床前期动物研究的益生菌…☆,面对=▷“很有把握☆▪▲”的特定适应症也归于失败◁▪▼-▽◇,更多研究背景远不及此的益生菌恐怕离确切功效还比较远●…■◆。

  此外▪●▲,Synlogic 向我们再次提示了新药开发的高风险•▼◇,在肠道产业里寻找机会的人=▪▪,如果要做新药研发▼●▽▼▼,准备工作一定要做足◁□▼◇•…,对失败也要提前做好心理准备★◇★◇。

  而上了顶尖科学期刊封面的动物研究☆•-□,最后在应用到病人的时候没什么用△▲○,正也提醒我们动物实验有多不靠谱★▷=,基础研究与最终用在人身上的成功转化之间的鸿沟有多大-•☆□◇…。